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發布日期:2020-05-06       來源:國家藥監局
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國家藥監局修訂《生物制品》附錄 7月1日施行

  《中華人民共和國藥品管理法》和《中華人民共和國疫苗管理法》實施后,4月26日,國家藥監局按照《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》第三百一十條規定,對《生物制品》附錄進行了修訂,作為《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》配套文件予以發布。該附錄自2020年7月1日起施行。
 
  其中,對于附錄第59條,企業采用實時采集數據的信息化系統記錄數據的,因信息化建設需要一定周期,應在2022年7月1日前符合相關要求。
 
  附件生物制品
 
  (2020年4月23日,2020年第58號公告修訂)
 
  第一章 范 
 
  第一條 生物制品的制備方法是控制產品質量的關鍵因素。采用下列制備方法的生物制品屬本附錄適用的范圍:
 
  (一)微生物和細胞培養,包括DNA重組或雜交瘤技術;
 
  (二)生物組織提取;
 
  (三)通過胚胎或動物體內的活生物體繁殖。
 
  第二條 本附錄所指生物制品包括:疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長因子、酶、按藥品管理的體內及體外診斷制品,以及其它生物活性制劑,如毒素、抗原、變態反應原、單克隆抗體、抗原抗體復合物、免疫調節劑及微生態制劑等。
 
  第三條 生物制品的生產和質量控制應當符合本附錄要求和國家相關規定。
 
  第二章 原 
 
  第四條 生物制品具有以下特殊性,應當對生物制品的生產過程和中間產品的檢驗進行特殊控制:
 
  (一)生物制品的生產涉及生物過程和生物材料,如細胞培養、活生物體材料提取等。這些生產過程存在固有的可變性,因而其副產物的范圍和特性也存在可變性,甚至培養過程中所用的物料也是污染微生物生長的良好培養基。
 
  (二)生物制品質量控制所使用的生物學分析技術通常比理化測定具有更大的可變性。
 
  (三)為提高產品效價(免疫原性)或維持生物活性,常需在成品中加入佐劑或保護劑,致使部分檢驗項目不能在制成成品后進行。
 
  第五條 生物制品生產企業在生產質量管理過程中,應當按照國家有關生物安全管理法律法規、生物制品生產檢定用菌毒種管理規程等建立完善生物安全管理制度體系,應當對包括生物原材料、輔料、生產制造過程及檢定等整個生物制品生產活動的生物安全進行評估,并采取有效的控制措施。
 
  第三章 人 
 
  第六條 應當加強對關鍵人員的培訓和考核,培訓內容至少包括相關法律法規、安全防護、技術標準等,并應當每年對相關人員進行專業考核。
 
  從事生物制品生產、質量保證、質量控制及其他相關人員(包括清潔、維修人員)均應根據其生產的制品和所從事的生產操作進行專業知識和安全防護要求的培訓。
 
  第七條 生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人應當具有相應的專業知識(微生物學、生物學、免疫學、生物化學、生物制品學等),并能夠在生產、質量管理中履行職責。
 
  疫苗生產企業生產管理負責人、質量管理負責人和質量受權人應當具有藥學、醫學等相關專業本科及以上學歷(或中級以上職稱),并具有5年以上從事相關領域生產質量管理經驗,以保證能夠在生產、質量管理中履行職責,并承擔相關責任。
 
  第八條 根據生物安全評估結果,對生產、維修、檢定、動物飼養的操作人員、管理人員接種相應的疫苗,需經體檢合格,并納入個人健康檔案。
 
  第九條 患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者、對產品質量和安全性有潛在不利影響的人員,均不得進入生產區進行操作或質量檢驗。
 
  未經批準的人員不得進入生產操作區。
 
  第十條 從事卡介苗或結核菌素生產的人員應當定期進行肺部X光透視或其它相關項目健康狀況檢查;不應從事接觸其他感染性病原體的工作,特別是不應從事結核分枝桿菌強毒株相關工作,也不得從事其他產品的生產工作;也不應暴露在有已知結核感染風險的環境下。從事卡介苗或結核菌素生產的工作人員、動物房人員需要進入其他生產車間的,需經體檢合格。
 
  第十一條 生產期間,未采用規定的去污染措施,不得從接觸活有機體或動物體的區域穿越到生產其它產品或處理不同有機體的區域中去。
 
  第十二條 從事生產操作的人員應當與動物飼養人員分開,不得兼任。
 
  第四章 廠房與設備
 
  第十三條 生物制品生產環境的空氣潔凈度級別應當與產品和生產操作相適應,廠房與設施不應對原料、中間體和成品造成污染。
 
  第十四條 生產過程中涉及高危因子的操作,其空氣凈化系統等設施還應當符合特殊要求。
 
  第十五條 生物制品的生產操作應當在符合下表中規定的相應級別的潔凈區內進行,未列出的操作可參照下表在適當級別的潔凈區內進行:
 
  潔凈度級別 生物制品生產操作示例
 
  B級背景下的局部A級 附錄一無菌藥品中非最終滅菌產品規定的各工序
 
  灌裝前不經除菌過濾的制品其配制、合并等
 
  C級 體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原與抗體的分裝
 
  D級 原料血漿的合并、組分分離、分裝前的巴氏消毒
 
  口服制劑其發酵培養密閉系統環境(暴露部分需無菌操作)
 
  酶聯免疫吸附試劑等體外免疫試劑的配液、分裝、干燥、內包裝
 
  第十六條 在生產過程中使用某些特定活生物體的階段,應當根據產品特性和設備情況,采取相應的預防交叉污染措施,如使用專用廠房和設備、階段性生產方式、使用密閉系統等。
 
  第十七條 滅活疫苗(包括基因重組疫苗)、類毒素和細菌提取物等產品滅活后,可交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。每次分裝后,應當采取充分的去污染措施,必要時應當進行滅菌和清洗。
 
  第十八條 卡介苗和結核菌素生產廠房必須與其它制品生產廠房嚴格分開,生產中涉及活生物的生產設備應當專用。
 
  第十九條 致病性芽胞菌操作直至滅活過程完成前應當使用專用設施。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應專用設施內生產。
 
  第二十條 其它種類芽孢菌產品,在某一設施或一套設施中分期輪換生產芽胞菌制品時,在任何時間只能生產一種產品。
 
  第二十一條 使用密閉系統進行生物發酵的可以在同一區域同時生產,如單克隆抗體和重組DNA制品。
 
  第二十二條 無菌制劑生產加工區域應當符合潔凈度級別要求,并保持相對正壓;操作有致病作用的微生物應當在專門的區域內進行,并保持相對負壓;采用無菌工藝處理病原體的負壓區或生物安全柜,其周圍環境應當是相對正壓的潔凈區。
 
  第二十三條 有菌(毒)操作區應當有獨立的空氣凈化系統。來自病原體操作區的空氣不得循環使用;來自危險度為二類以上病原體操作區的空氣應當通過除菌過濾器排放,濾器的性能應當定期檢查。
 
  第二十四條 用于加工處理活生物體的生產操作區和設備應當便于清潔和去污染,清潔和去污染的有效性應當經過驗證。
 
  第二十五條 用于活生物體培養的設備應當能夠防止培養物受到外源污染。
 
  第二十六條 管道系統、閥門和呼吸過濾器應當便于清潔和滅菌。宜采用在線清潔、在線滅菌系統。密閉容器(如發酵罐)的閥門應當能用蒸汽滅菌。呼吸過濾器應為疏水性材質,且使用效期應當經驗證。
 
  第二十七條 應當定期確認涉及菌毒種或產品直接暴露的隔離、封閉系統無泄漏風險。
 
  第二十八條 生產過程中被病原體污染的物品和設備應當與未使用的滅菌物品和設備分開,并有明顯標志。
 
  第二十九條 在生產過程中,如需要稱量某些添加劑或成分(如緩沖液),生產區域可存放少量物料。
 
  第三十條 潔凈區內設置的冷庫和恒溫室,應當采取有效的隔離和防止污染的措施,避免對生產區造成污染。
 
  第五章 動物房及相關事項
 
  第三十一條 用于生物制品生產的動物房、質量檢定動物房、生產區應當各自分開。動物房的設計、建造及動物飼養管理要求等,應當符合實驗動物管理的相關規定。
 
  第三十二條 應當對生產及檢驗用動物的健康狀況進行監控并有相應詳細記錄,內容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養條件、動物健康情況等。
 
  第三十三條 生產和檢定用動物應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。
 
  第六章 生產管理
 
  第三十四條 當原輔料的檢驗周期較長時,允許檢驗完成前投入使用,但只有全部檢驗結果符合標準時,成品才能放行。
 
  第三十五條 生產和檢定用細胞需建立完善的細胞庫系統(細胞種子、主細胞庫和工作細胞庫)。細胞庫系統的建立、維護和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。
 
  第三十六條 生產和檢定用菌毒種應當建立完善的種子批系統(原始種子、主種子批和工作種子批)。菌毒種種子批系統的建立、維護、保存和檢定應當符合《中華人民共和國藥典》的要求。
 
  第三十七條 應當通過連續批次產品的一致性確認種子批、細胞庫的適用性。種子批和細胞庫建立、保存和使用的方式,應當能夠避免污染或變異的風險。
 
  第三十八條 種子批或細胞庫和成品之間的傳代數目(倍增次數、傳代次數)應當與已批準注冊資料中的規定一致,不應隨生產規模變化而改變。
 
  第三十九條 應當在適當受控環境下建立種子批和細胞庫,以保護種子批、細胞庫以及操作人員。在建立種子批和細胞庫的過程中,操作人員不得在同一區域同時處理不同活性或具有傳染性的物料(如病毒、細胞系或細胞株)。
 
  第四十條 在指定人員的監督下,經批準的人員才能進行種子批和細胞庫操作。未經批準不得接觸種子批和細胞庫。
 
  第四十一條 種子批與細胞庫的來源、領用、制備、貯存及其穩定性和復蘇、使用情況應當有記錄。儲藏容器應當在適當溫度下保存,并有明確的標簽。冷藏庫的溫度應當有連續記錄,液氮貯存條件應當有適當的監測。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應記錄。庫存臺帳應當長期保存。
 
  第四十二條 不同種子批或細胞庫的貯存方式應當能夠防止差錯、混淆或交叉污染。生產用種子批、細胞庫應當在規定的貯存條件下在不同地點分別保存,避免丟失。
 
  第四十三條 在貯存期間,主種子批和工作種子批儲存條件應當一致;主細胞庫和工作細胞庫的儲存條件應當一致;另有批準或規定的按照批準或規定的條件儲存。一旦取出使用,不得再返回庫內貯存。
 
  第四十四條 應當按照《中華人民共和國藥典》中生物制品分批的相關規定,對生物制品分批并編制批號。
 
  第四十五條 疫苗制品的生產設計應使相關設備的生產能力與生產規模相匹配。
 
  第四十六條 為保證上市產品的溯源和追蹤,半成品配制應來源于一批原液,若采用多批次原液混合配制單批半成品,應符合《中華人民共和國藥典》等相關規定。
 
  第四十七條 用于生產的培養基/培養液應與批準的一致;培養基應進行適用性檢查;禁止使用來自牛海綿狀腦病疫區的牛源性材料,并應符合《中華人民共和國藥典》的相關要求。
 
  第四十八條 向發酵罐或其它容器中加料或從中取樣時,應當檢查并確保管路連接正確,并在嚴格控制的條件下進行,確保不發生污染和差錯。
 
  第四十九條 應當對產品的離心或混合操作采取隔離措施,防止操作過程中產生的懸浮微粒導致的活性微生物擴散。
 
  第五十條 培養基宜在線滅菌。向發酵罐或反應罐中通氣以及添加培養基、酸、堿、消泡劑等成分所使用的過濾器宜在線滅菌。
 
  第五十一條 應當采用經過驗證的工藝進行病毒去除或滅活處理,操作過程中應當采取措施防止已處理的產品被再次污染。
 
  第五十二條 使用二類以上病原體進行生產時,對產生的污物和可疑污染物品應當在原位消毒,完全滅活后方可移出工作區。
 
  第五十三條 應當明確規定層析分離柱的合格標準、清潔或消毒方法。不同產品的純化應當分別使用專用的層析介質。不同批次之間,應當對層析分離柱進行清潔或消毒。不得將同一層析分離介質用于生產的不同階段。層析介質的保存、再生及使用壽命應當經過驗證。
 
  第五十四條 對用于實驗取樣、檢測或日常監測(如空氣采樣器)的用具和設備,應當制定嚴格的清潔和消毒操作規程,避免交叉污染。應當根據生產的風險程度對用具或設備進行評估,必要時做到專物專區專用。
 
  第七章 質量管理
 
  第五十五條 應當按照《中華人民共和國藥典》、國家藥品監督管理部門核準的質量標準、相關質控要求對生物制品原輔料、中間產品、原液及成品進行檢驗。
 
  第五十六條 疫苗生產所用佐劑應與藥品監督管理部門批準或備案的相關生產工藝及質量標準一致;佐劑的供應商、生產工藝及質量標準變更應經過充分研究和驗證,并按照國家相關法規要求進行批準、備案或年度報告。
 
  第五十七條 中間產品的檢驗應當在適當的生產階段完成,當檢驗周期較長時,可先進行后續工藝生產,待檢驗合格后方可放行成品。
 
  第五十八條 必要時,中間產品應當留樣,以滿足復試或對中間控制確認的需要,留樣數量應當充足,并在適宜條件下貯存。
 
  第五十九條 疫苗生產企業應采用信息化手段如實記錄生產、檢驗過程中形成的所有數據,確保生產全過程持續符合法定要求。對于人工操作(包括人工操作、觀察及記錄等)步驟,應將該過程形成的數據及時錄入相關信息化系統或轉化為電子數據,確保相關數據的真實、完整和可追溯。
 
  第六十條 應當對生產過程中關鍵工藝(如發酵、純化等工藝)的相關參數進行連續監控,連續監控數據應當納入批記錄。
 
  第六十一條 采用連續培養工藝(如微載體培養)生產的,應當根據工藝特點制定相應的質量控制要求。
 
  第六十二條 應對疫苗等生物制品的質量進行趨勢分析,全面分析并及時處置工藝偏差及質量差異,對發生的偏差應如實記錄并定期回顧。
 
  第八章 術 
 
  第六十三條 下列術語含義是:
 
  (一)原料
 
  指生物制品生產過程中使用的所有生物材料和化學材料,不包括輔料。
 
  (二)輔料
 
  指生物制品在配制過程中所使用的輔助材料,如佐劑、穩定劑、賦形劑等。
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